CF ส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อตับอ่อน ตับอ่อนจะหลั่งสารที่ช่วยในการย่อยอาหารและช่วยควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดสารคัดหลั่งจากตับอ่อนจะหนาตัวขึ้นและสามารถอุดตันท่อของตับอ่อนได้ สิ่งนี้อาจทำให้การหลั่งเอนไซม์จากตับอ่อนที่ปกติช่วยย่อยอาหารลดลง ผู้ที่เป็นโรค CF มีปัญหาในการดูดซึมโปรตีน ไขมัน และวิตามิน A, D, E และ Kปัญหาเกี่ยวกับตับอ่อนอาจรุนแรงจนเซลล์บางส่วนในตับอ่อนตายได้ เมื่อเวลาผ่านไป สิ่งนี้อาจนำไปสู่การแพ้น้ำตาลกลูโคสและโรคเบาหวานที่เกี่ยวข้องกับโรค ซิสติกไฟโบรซิส  (CFRD) ซึ่งเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ขึ้นกับอินซูลินอาการของ CF ที่อาจเกิดจากการมีส่วนร่วมกับระบบทางเดินอาหาร ได้แก่อุจจาระเป็นมันเยิ้มไส้ตรงย้อย (ภาวะที่ส่วนล่างสุดของลำไส้ออกมาจากทวารหนัก)วัยแรกรุ่นล่าช้าไขมันในอุจจาระอาการปวดท้องท้องร่วงเป็นเลือดตับอาจได้รับผลกระทบด้วย คนจำนวนน้อยอาจเป็นโรคตับ อาการของโรคตับรวมถึง:ตับโตท้องบวมสีเหลืองกับผิวหนัง (ดีซ่าน)อาเจียนเป็นเลือด